キーパーソン・インタビュー

質問１．造血幹細胞移植や臓器移植後のウイルス感染症の治療の過去と現状について教えてください。

パパニコラと申します。私は感染症を専門とする医師です。ニューヨークのメモリアル・スローン・ケタリング記念がんセンターに勤務しています。
もともと私が移植後のウイルス感染症に興味を持ったのは、20年前にニューヨークのスローン・ケタリングに来たときに、これが臨床上重要な問題だったからです。分子診断が広く利用可能になる前は、患者さんが亡くなってから臓器を調べて初めて、播種性サイトメガロウイルス感染症やアデノウイルス感染症の診断がつくことがよくありました。しかし、過去10〜15年の間に、定量PCR法などの分子診断によって、これらのウイルスが様々な臓器に影響を与える前に血液中に存在するウイルスを検出することが可能になりました。
モニタリングと先制治療における最初の大きな進歩は、サイトメガロウイルス（CMV）に対するものでした。他の二本鎖（ds）DNAウイルスに比べて、サイトメガロウイルスの感染時の自然経過はよく知られていました。1980年代半ばにサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス薬が利用できるようになり、死亡率が大幅に低下しました。しかし、他の多くのdsDNAウイルスに対する抗ウイルス薬の開発は成功していません。例えば、アデノウイルス、BKウイルス、EBウイルス、HHV-6ウイルスに対して承認された抗ウイルス薬はありません。したがって、移植患者におけるこれらの感染症は、たとえ早期に診断されたとしても有効な治療法がないため、満足できる治療ができていない状態が続いています。
アデノウイルスを例にとると、肺に感染して肺炎を起こした場合の死亡率は約90%です。この死亡率は過去20年間ほとんど変わっておらず、アデノウイルスに対する有効な治療法もありません。
また、多くの患者さんが1つのウイルスだけでなく、複数のウイルスに同時にまたは連続的に感染している可能性があるということも問題の一つです。

質問2．移植後のウイルス感染症の重症化例について、先生の経験を教えてください。

私が最近治療した患者さんの例を紹介したいと思います。65歳の男性で、T細胞除去を行った移植を受けた患者です。この患者は移植後の早い時期にサイトメガロウイルスに感染しました。私たちのセンターでは、サイトメガロウイルス感染予防のため、日常的にレテルモビルを使用しています。しかし、残念ながらこの患者は移植後の早い段階でサイトメガロウイルスに感染してしまったため、点滴投与が必要なホスカルネットを使用しました。その結果、入院期間が通常より長くなってしまいました。最終的にサイトメガロウイルスは制御され、レテルモビルによる2回目の予防に移行しました。
しかし、数週間後、EBウイルス血症を発症し、リツキシマブによる治療が行われた。数週間後、アデノウイルスによるウイルス血症が発症し、当初は軽度であったが、その後ウイルス量が増加した。治療が必要でしたが、現段階では承認されている治療薬がないため、抗ウイルス薬であるシドフォビル（※）を点滴で投与することにしました。
シドフォビルは体外の実験ではアデノウイルスに対する活性が確認されていますが、肺、消化管、肝臓などアデノウイルスが増殖する組織には浸透しないため、生体内での活性は限定的であると考えられます。シドフォビルは腎毒性のある薬剤です。
また、シドフォビルは投与が容易な薬剤ではありません。週1回の投与ではあるが、投与前後に点滴による水分補給が必要であり、患者は診療所で何時間も過ごすことになります。プロベネシドは、腎臓からのシドフォビルの排泄を遅らせるために、シドフォビルと併用する必要があります。腎毒性があるため、例えば高齢者など、すでに腎機能が低下している可能性のある患者さんにシドフォビルを使用することは非常に困難です。
先ほどの患者さんは、移植後最初の3ヶ月の間で3種類のdsDNAウイルス感染による3つの異なる感染症にかかりました。もちろん、これらすべてのウイルスに対して有効な広いスペクトル活性を持つ抗ウイルス薬があれば理想的です。さらに安全性と忍容性が重要です。例えば、移植を受ける患者さんは、既往症や臓器不全を抱えていることが多いので、有効性だけでなく、安全性にも配慮することが重要なのです。理想的なのは、治療が患者さんのクオリティ・オブ・ライフに悪影響を与えないことです。クオリティ・オブ・ライフに影響を及ぼす可能性のあるdsDNAウイルスの例として、BKウイルスがあります。
BKウイルスは、出血性膀胱炎を引き起こすことがあり、血尿やひどい場合には血の塊が見られることがあります。この場合、腎臓から膀胱に至るまでのどこかで尿の流れが阻害される可能性があります。 このような場合、通常、入院して水分補給や疼痛管理を行う必要がありますが、血の塊を除去するための侵襲的な処置が必要となる場合もあります。 残念ながら、現在の出血性膀胱炎の治療法は、原因であるウイルス感染に対処するものではなく、症状を和らげるだけです。 現在、dsDNAウイルスに対して開発中の有望な治療法が2つあります。私は、この2つの治療法が早く患者さんに提供されることを願っています。
1つは細胞療法で、dsDNAウイルスに対して数年間かけて開発されているものです。移植ドナーまたは非血縁ドナーから採取され、実験室で増やされたウイルス特異的T細胞を患者に投与します。この細胞はウイルスを攻撃して死滅させる能力を持っています。細胞治療のロジスティックな問題点として、入手のしやすさや治療費などがあり、現段階では臨床試験が行われているが、まだ実験段階です。また、移植後に移植片対宿主病を発症した患者など、高用量のステロイドを投与されている患者には、細胞治療の効果が出にくいという制約もあります。第二の戦略は、dsDNAウイルスに対する低分子薬の開発です。 私は、ブリンシドフォビルのさらなる開発が、患者さんにとって非常に重要であると考えています。
※シドフォビルは本邦未承認薬

質問3．ブリンシドフォビルに関する経験と、静脈内投与製剤の開発についてのお考えをお聞かせください。

質問4．最近、自己免疫疾患の多発性硬化症が、実はEBウイルスによって引き起こされている可能性を示唆する論文が発表されました。